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出版物

★試験実施における注意点、問題解決のヒントが満載!
★起こりがちな「細かいこと」に留意された、初めての資料集!
★最新の国際調和動向、FDAガイダンス、課題等も踏まえて!

改訂第2版
エンドトキシン試験
−どのように実施し、どのように理解するか−

Senior Research Scientist, Endotoxin and Microbial Detection, Charles River, Charleston, SC, USA
                                   農学博士  土谷 正和 著


<経歴>
 1981 年 和光純薬工業( 株) 入社
 1985 年 Duke 大学海洋研究所勤務
 1996 年 平成7 年度防菌防黴学会技術開発賞受賞
 2006 年 和光純薬工業( 株) 退社
 2007 年 Charles River 社入社
 現 在 Senior Research Scientist, Endotoxin and Microbial Detection, Charles River, Charleston, SC, USA

微生物細胞壁成分の検出に関する研究に従事し,エンドトキシン、β- グルカン、ペプチドグリカン測定試薬を開発。
エンドトキシン及びリムルス試薬とは30年来の付き合い。

発刊・体裁・価格

発刊  2015年5月11日  定価  38,000円 + 税
体裁  B5判ソフトカバー 202ページ  ISBN 978-4-86502-083-0   詳細、申込方法はこちらを参照

→配布用PDFパンフレットを見る

■改訂にあたって
 2010年代に入り、エンドトキシン試験法の分野でいくつかの重要な出来事があった。一つは エンドトキシン試験法の国際調和の完了であり、一つは米国FDAの発熱物質とエンドトキシ ン試験に関するガイダンスの発行である。これは、エンドトキシン試験法が国際的に統一されつ つあり、その最終段階にあることを示している。ただ、三極における実際の結果の相互利用に おいては、いくつかの課題があり、本改定で指摘したい。最終的にこれらの課題がどのように 解決されていくかは、今後の経過を見ていく必要があるが、潜在する問題点をあらかじめ知っ ておくことには、意義があるものと考える。また、最近欧米で話題になっているLow Endotoxin Recovery (LER)は、新しい現象ではないが、FDAなど規制側の要望もあり、その理解と解決 が求められている。この現象を理解するためには、再度エンドトキシン及びリポ多糖(LPS)の 物理化学的性質を確認し、何が起こっているのかを類推することが不可欠である。そのため、本 改定では、LPSミセル(凝集体)に関する説明を加筆した。その他、情報をできるだけ新しいも のに更新するよう心がけた。本書が、エンドトキシン試験に携わる方々のお役に立てれば幸いで ある。

■こんなことが理解出来ます!
 ○ エンドトキシン・リムルス試薬の基礎
 ○ 局方エンドトキシン試験法
 ○ エンドトキシン試験のバリデーション
 ○ エンドトキシン試験実施における注意点
 ○ 最近の動向−FDA、PTSTM、試薬を使用しないエンドトキシン測定技術、等
 ○ 最新の国際調和動向、FDAの発熱物質とエンドトキシン試験のガイダンス
 ○ 最近欧米で話題のLow Endotoxin Recovery (LER)の状況


■本書のポイント
 リムルス試薬を用いたエンドトキシン試験法が日本薬局方に収載されてから、25年以上が経っています。 その間、新発見や新技術の開発があり、エンドトキシン試験法も国際調和がなされるほど確立されたように思われます。 このような状況でも、エンドトキシン試験を実際に行うと未だに問題にぶつかることがあります。
 本書では、エンドトキシン試験を実際に行うために必要な情報を、わかりやすく解説することを試みました。
 特に、これまでの解説書ではあまり取り上げられてこなかった「細かいこと」をできるだけ取り入れるように心がけました。 エンドトキシン試験の問題を解決するためには、限られた情報から、できるだけ多くの可能性を考えて対策を見つけることが必要です。 このときに、この「細かいこと」を知っていることは、問題の原因の可能性を考える上で必ず役に立つと思うのです。 また、試験を実施する場合の注意点を、できるだけ具体的に記載しました。 これらの情報が、エンドトキシン試験を始める場合や製品の試験条件を設定する場合に、お役に立つことを願っております。

目次

改訂にあたって

はじめに

第1章 エンドトキシン試験に必要な基礎知識

1. エンドトキシン試験の歴史と概要
 1.1 エンドトキシン試験の黎明期(1970年代以前)
 1.2 エンドトキシン試験応用技術開発の時代(1980年代)
 1.3 エンドトキシン試験法確立の時代(1990年代)
 1.4 エンドトキシン試験法定着の時代(2000年代)
 1.5 エンドトキシン試験法国際化の時代(2010年代)
 1.6 リムルス試薬の臨床検査への応用
 1.7 環境中のエンドトキシン測定
 1.8 エンドトキシン試験の現状と今後
2. エンドトキシン
 2.1 エンドトキシンの構造と生物活性
 2.2 標準エンドトキシンの種類と性質
 2.3 エンドトキシンの熱安定性
 2.4 エンドトキシン溶液の活性の安定性
3. リムルス試薬
 3.1 リムルス試薬の反応機構
 3.2 リムルス試薬の特異性
 3.3 リムルス試験の種類
  (1) ゲル化法(マルチタイプ)
  (2) ゲル化法(シングルタイプ)
  (3) カイネティック比濁法(マルチタイプ)
  (4) カイネティック比濁法(シングルタイプ)
  (5) カイネティック比色法(マルチタイプ)
  (6) カイネティック比色法(シングルタイプ)
  (7) カイネティック比色法(校正済シングルタイプLALカートリッジ)
  (8) エンドポイント比色法(マルチタイプ)
  (9) エンドポイント比色法(シングルタイプ)
 3.4 リムルス試薬と細菌の反応性
 3.5 リムルス試薬とβ-グルカンの反応性
4. ウサギによる発熱性物質試験とエンドトキシン試験の相関
5. 汚染とその対策
 5.1 エンドトキシン及びβ-グルカンによる汚染
 5.2 エンドトキシンの除去
  (1) 乾熱処理
  (2) 洗浄
  (3) フィルターを用いたろ過
  (4) 高圧蒸気滅菌
  (5) 放射線及び電子線処理
  (6) 酸処理、アルカリ処理
  (7) プラズマ処理

第2章 局方エンドトキシン試験法
1. 準備
 1.1 試薬
 1.2 測定手法
 1.3 使用器具
 1.4 標準品
 1.5 試料溶液の調製
 1.6 操作上の留意点
2. 最大有効希釈倍率とエンドトキシン規格値
3. ゲル化法
 3.1 予備試験
  (1)ライセート試薬の表示感度確認試験
  (2)反応干渉因子試験
 3.2 限度試験法
 3.3 定量試験法
4. 光学的定量法
 4.1 予備試験
  (1)検量線の信頼性確認試験
  (2)反応干渉因子試験
 4.2 定量
5.エンドトキシン試験における各試料の測定意義
 5.1 測定結果のパターン
  (1) 「製品」と「陽性製品対照」が共に陰性の場合
  (2) 「製品」が陰性、「陽性製品対照」が陽性の場合
  (3) 「製品」が陽性、「陽性製品対照」が陰性の場合
  (4) 「製品」、「陽性製品対照」共に陽性の場合
 5.2 各試料の測定意義

第3章 エンドトキシン試験におけるバリデーション
1. バリデーションの要件
  @ 測定手法が正しく実施されているか
  A 各試料の測定条件が正しく設定されているか
  B 日常試験で設定した条件で測定が実施されているか
2. バリデーションの実際
3. エンドトキシン試験の測定条件をどのように設定するべきか
4. サンプリングについて

第4章 エンドトキシン試験における注意点
1. エンドトキシン及びリムルス試薬の不確実性
 1.1 エンドトキシンの性質に由来する不確実性
  (1)変わりやすい活性
  (2)汚染の起こりやすさと除去の困難さ
  (3)試料中のエンドトキシンと標準品の違い
 1.2 リムルス試薬の性質に由来する不確実性
  (1)高い感度
  (2)高くない精度
  (3)試薬の特異性
  (4)酵素反応による活性化
2. エンドトキシン試験に対する影響因子
 2.1 高濃度の塩・糖
 2.2 金属イオン
 2.3 界面活性剤
 2.4 キレート剤
 2.5 タンパク質
 2.6 プロテアーゼ
 2.7 プロテアーゼ阻害剤
 2.8 タンパク変性剤
 2.9 β-グルカン
 2.10 LAL反応物質(LRS)
 2.11 容器の材質
 2.12 加熱
 2.13 pH
 2.14 反応温度
 2.15 反応試験管の種類
 2.16 反応試験管の形状
 2.17 振動・衝撃
 2.18 着色物質及び濁り
3. 誤差の要因
 3.1 標準エンドトキシン希釈液活性の変動
 3.2 手法に特有のバイアス
  (1)ゲル化法におけるラベル感度のバイアス
  (2)カイネティック法における検量線の形状によるバイアス
  (3)エンドトキシン希釈液の活性変動によるバイアス
 3.3 測定者が見逃しやすい誤差

第5章 エンドトキシン試験をより深く理解するために
1. 海外で使用されているエンドトキシン試験の手法
2. エンドトキシン試験法の国際調和
3. 国際調和における課題
  @ ライセート試薬の認可
  A Control Standard Endotoxin(CSE)
  B 保存検量線に関する解釈の違い
  C 平均体重
4. 米国FDAの動向
 4.1 FDAによるPAT(Process Analytical Technology)の推進
 (1) 2007年9月19日に出されたWarning Letter より抜粋
 (2) 2007年11月16日に出されたWarning Letter より抜粋
 (3) PATにおけるPTSTMの位置づけ
 4.2 発熱性物質とエンドトキシン試験に関するFDAガイダンス
  @ 中間製品及び最終製品のサンプリングプランの確立
   (How do I establish a sampling planfor in-process testing and finished product release ?)
  A 再試験
   (When is retesting appropriate ?)
  B サンプル保存と取り扱いの重要性
   (Is sample storage and handling important ?)
  C 測定前の試料のプール
   (Can finished product samples for analysis of bacterial endotoxins be pooled into a composite sample prior to analysis ?)
  D 代替法の使用
   (May a firm use alternative assays to those in the USP for a compendial article ?)
  E エンドトキシン試験法における手法の変更
   (What is the best process for transitioning from one alternate bacterial endotoxins test( BET) method to another ?)
  F エンドトキシン規格値
   (What happened to the endotoxins limit table in Appendix E of the 1987 Guidance ?)
  G エンドトキシン規格値とデザインによる品質
   (How can Quality by Design concepts support endotoxin limit ?)
  H ウサギ発熱性試験
   (When is the USP Chapter <151> Pyrogenicity Test( the rabbit pyrogen test) appropriate ?)
  I 動物用製品のエンドトキシン規格値
   (How would an appropriate endotoxins limit be determined for a veterinary product that targets multiple species ?)
  J 医療機器のエンドトキシン規格値
   (What are the endotoxin limits for medical devices ?)
  K 治療薬の試験条件設定
   (What is the FDA?s expectation for regular screening of therapeutic drug products ?)
  L CSEの使用
   (Are control standard endotoxins still acceptable for use in running BETs ?)
5. Low Endotoxin Recovery(LER) について
6. リムルス試薬を使わないエンドトキシン測定技術
 6.1 リコンビナントFactor C を用いたエンドトキシン測定キット
 6.2 エンドトキシン・アクティビティ・アッセイ
 6.3 細胞の活性化を利用したエンドトキシン測定キット
 6.4 ファージレセプターを用いたリガンドアッセイキット

第6章 事例研究
1.サンプルpH が測定値に影響を及ぼした一例
2.β ? グルカンを含んだサンプルの測定値
3.予期しない標準エンドトキシンの活性低下
4.カイネティック法における検量範囲
5.保存検量線と用時調製検量線
6.カイネティック法における検量線の曲がりによるバイアスの実際
7.セルロース誘導体に含まれるLAL 反応物質(LRS)
8.血液中のプロテアーゼ及びプロテアーゼ阻害剤の影響


付録  「ついでに一言」
01:エンドトキシンの電気泳動
02:エンドトキシンによるサイトカイン産生
03:エンドトキシンの単位
04:エンドトキシンの糖鎖
05:標準エンドトキシンへの添加剤
06:どのエンドトキシンが標準品として適しているか
07:ペプチドグリカンの生物活性
08:ペプチドグリカンが原因と考えられた医薬品汚染
09:リムルス試薬についてもう少し
10:カブトガニ
11:合成基質
12:エンドトキシン試験のばらつきの実情
13:グラム陰性菌が持つエンドトキシンの重さ
14:エンドトキシンに結合する血漿成分
15:エンドトキシンの活性に影響を与える試料中のエンドトキシン量の評価
16:非特異的濁り
17:エンドトキシンの菌体外への放出
18:血中エンドトキシンに関する論文
19:カブトガニの折り紙

参考文献
おわりに

番号:BA150501

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