スケールアップ

サイトマップサイトマップ よくあるお問合わせよくあるお問合せ リクエストリクエスト セミナー会場セミナー会場へのアクセス リンクリンク
セミナーのメニュー
  ヘルスケア系
9月
10月
11月
12月〜

化学・電気系 その他各分野
9月
10月
11月
12月〜
出版物出版物
新刊図書新刊図書 月刊 化学物質管理Gmpeople
通信教育講座通信教育講座
セミナー収録DVDDVD
電子書籍・学習ソフトDVD
セミナー講師のコラムです。講師コラム
お申し込み・振込み要領お申込み・振込要領
案内登録案内登録
↑ ↑ ↑
新着セミナー、新刊図書情報をお届けします。


SSL GMOグローバルサインのサイトシール  


出版物

スケールアップ書籍:影響因子・スケール別・単位操作別・剤形/種類別…
製造プロセスの核心を突く!


事例・トラブル解決から理解する
製剤・原薬合成別 スケールアップ

発刊・体裁・価格

発刊  2009年12月  定価  69,000円 + 税
体裁  B5判 604ページ  ISBN 978-4-904080-36-8 詳細、申込方法はこちらを参照

→配布用PDFパンフレットを見る


 各社のスケールアップ事例を<スケール別><単位操作別><剤形別><種類別>ごとに一挙公開。[原薬合成][製剤]それぞれを詳細解説。
 GMP・FDAICH対応!「スケールを上げ起きたトラブル」・「ラボでの見過ごしにより発生した失敗」…[トラブル]と[その解決策]も余すことなく紹介!
 当局の考え方にも言及。具体性・実務性に富んだ多数事例を通じ、「最適スケールを見出す力」「トラブル原因の発見・解決力」が身につく一冊!



<監修者より>

 スケールアップとは、実験室レベルの小さな装置で実施した運転・操作を、より大きなスケールあるいは生産スケールの装置において再現すること、また、そのための装置寸法や運転条件などを決定すること、と定義できる。スケールアップはあらゆる製品の商用生産に必要不可欠であり、医薬品工業のみならず、全ての製造分野で用いられる重要な手法である。特に、医薬品製剤は、注射液や点滴などの液剤、クリームや軟膏などの半固形剤、さらに、細粒・顆粒・錠剤などを基本とする固形剤から複雑に構成されており、それぞれの製剤の物性・特性に及ぼす運転条件の影響を理論的に明らかにすることは困難である。そのため、これまで十分な検討が行われておらず、方法論が確立されていないのが現状である。
 本書は、医薬品製造プロセスを原薬合成プロセスと製剤プロセスに分け、それぞれのスケールアップとトラブルシューティングの手法に関して具体的な事例を挙げながら、基礎から応用に至るまでを詳細に解説した貴重な書籍である。さらに、GMP、FDA、ICHなどのレギュレーションに関しても言及し、具体性・実務性に富んだ事例を多数紹介している。本書は、医薬品開発と製造に関する有益な指針となりうることは明確であり、今後、これらの活動に携わる方々に大いに活用されることを願うものである。

大阪府立大学大学院工学研究科 教授
綿野 哲



◎(原薬合成)<単位操作別>スケールアップ事例・トラブルシューティング

撹拌(混合性能の評価方法・トラブル事例/固液系・液液系・気液系の撹拌のポイントとトラブル事例/非相似形撹拌設備同士のスケールアップ方法)
抽出(エマルジョンや不溶物と境界の見極め方/分液時間の考察)■濃縮(濃縮終点の見極め・管理法/発泡対策)
濾過(データ取得/濾過方法・濾過機・濾布の選定/遠心分離) ■乾燥(乾燥スケールアップ因子)■粉砕
晶析(結晶多形の制御/準安定多形の晶析/冷却晶析のスケールアップ/晶析後の母液から更に結晶を取り出す方法/凝集の防止・凝集晶を得る方法)


◎(製剤)<単位操作別>スケールアップ事例・トラブルシューティング

混合・攪拌(粒径に影響を与える攪拌パラメータ)■混練造粒乾燥(乾燥時間の予測/考察/乾燥終点の見極め)
打錠(スティッキング発生時の対策)■コーティング(粒子コーティング/装置技術)■乳化


◎<剤形・種類別別>スケールアップ事例・トラブルシューティング

剤形別⇒■固形剤(口腔内速崩壊錠)■半固形剤(眼軟膏剤)■液剤(注射剤)■カプセル製剤凍結乾燥剤
種類別⇒■原薬/中間体光学活性体(ジアステレオマ法/優先晶析法/SMB法/バイオ触媒・酵素による不斉合成法)
      ■後発品バイオ原薬/医薬品診断薬動物薬農薬化粧品清酒


◎[ラボレベルを中々抜け出せない][現場のトラブル−対応に苦慮] 基礎から応用まで

スケールアップにおける影響因子の考察と制御/ラボと実機の相関
相似形以外のスケールアップスケールアップに対するFDA対策
[原薬合成][製剤]<スケール別>スケールアップ事例・トラブルシューティング(少・大スケールをつなぐ確認としてのバリデーションデータ取得、実施時期)
委受託製造における技術移管/バリデーション変更管理(変更後の条件設定/変更前後の同等性評価)
プロセススケールアップ(シュミレーション/DSC/ARCでの測定法/防災データ取得/静電気対策)


◎<具体的>良くあるQ&A付き!

■加熱、冷却操作での伝熱の影響 ■合成ルート構築にて開発スケジュールとの兼ね合い
■化合物の安定性評価の程度 ■1品目に数バッチ混合する際の試験項目の設定法 ■PAT適用スケールアップ事例
■パイロットテストをしないでスケールアップをする方法 ■汎用釜でのスケールアップ事例


プロセス化学の永遠のテーマ、「スケールアッププロセス」に奥深くまで切り込んだ決定書!


スケールアップ書籍:執筆者一覧(敬称略)

●綿野 哲(大阪府立大学) [監修] ●秋田 和之(ダイセル化学工業(株))
●飼牛 隆男(岩城製薬(株)) ●籔田 俊之(共和薬品工業(株))
●竹林 給(第一三共ケミカルファーマ(株)) ●安樂城 敬太(旭硝子(株))
●山田 篤司(ホソカワミクロン(株)) ●礒合 敦(旭硝子(株)
●亀井 登(ダイセル化学工業(株)) ●鈴木 義紀(中外製薬(株))
●谷川 慎(興和(株)) ●阿部 修(TRSS(株))
●大和 敦司(タナベウィルテック(株)) ●平井 輝生(平井技術士事務所)
●久保田 徳昭(岩手大学) ●辻 孝三(製剤技研)
●小出 達夫(国立医薬品食品衛生研究所) ●服部 隆宏
●鈴木 裕介(全星薬品工業(株)) ●深澤 宏((株)アルビオン)
●針谷 哲三((株)島津製作所) ●秦 洋二(月桂冠(株))
●和田 好夫(三笠製薬(株)) ●村上 聖((株)日立プラントテクノロジー)
●浅井 直親(不二パウダル(株)) ●加藤木 守((株)エーピーアイ コーポレーション)
●浜下 智宏(大正製薬(株)) ●成田 嘉宏(元(株)エーピーアイ コーポレーション)
●吉原 伊知郎((株)奈良機械製作所) ●川久保 弘(旭化成ケミカルズ(株))
●小林 征雄(明台化工(株)) ●藤森 幹夫(千代田化工建設(株))
●夏山 晋((株)パウレック) ●田中 敏夫(武州製薬(株))
●石田 実咲(日油(株)) ●青木 義広(武州製薬(株))
●李 超杰(秋山錠剤(株)) ●宮嶋 勝春(武州製薬(株))
●阪本 光男(秋山錠剤(株)) ●小山 嘉一朗(中外製薬(株))
●小林 利安(秋山錠剤(株)) ●大石 和弘(中外製薬(株))
●野村 出(日東メディック(株)) ●原田 浩志(中外製薬(株))
●吉武 一(日本化薬(株)) ●清水 仁(中外製薬(株))
●高橋 雅人(東洋カプセル(株)) ●加藤 昌宏(中外製薬(株))
●沢田 寛如(共和真空技術(株)) ●尾田 隆(日産化学工業(株))
●橋本 光紀(医薬研究開発コンサルテイング)

<関連書籍>
 <第十六改正日本薬局方 改正製剤総則(案)対応>
  規格及び試験方法 〜製剤別/原薬・医薬中間体〜


目次


はじめに スケールアップに関する基本的な考え方
 1. スケールアップの実施方法
 2. 幾何学的相似則によるスケールアップ
 3. 力学的相似則によるスケールアップ
 4. 運動の相似則によるスケールアップ
 5. 熱的相似則によるスケールアップ
 6. 経験則あるいはテストデータに基づき実験式を提案する方法


スケールアップ書籍:<第1部 原薬合成編>

第1章 スケールアップにおける問題因子とその対策

 1. 合成プロセス開発におけるスケールアップ検討
 2. スケールアップ検討の必要性
 3. スケールアップにおける問題因子
 4. スケールアップ問題因子の各論
  4.1 発熱(伝熱)
   4.1.1 熱に関する重要法則
   4.1.2 実験と実機の伝熱効果の違い及びトラブル事例
   4.1.3 伝熱効果の違いに対する対策
  4.2 攪拌
   4.2.1 攪拌(流体の流れ)に関する重要用語
   4.2.2 実験スケールと実機の攪拌効果の違い
   4.2.3 攪拌問題を起こしやすい操作とトラブル事例
   4.2.4 攪拌効果の違いに対する対策
  4.3 昇圧
   4.3.1 気体圧力に関する重要法則
   4.3.2 実験スケールと実機の昇圧の違い
   4.3.3 昇圧問題を見逃してしまいやすいトラブル事例
   4.3.4 昇圧危険に対する対策
 5.スケールアップ検討の展望

第2章 <スケール別>スケールアップとトラブル対応

 1. 医薬品のプロセス化学とスケールアップ検討
  1.1 スケールアップ検討
  1.2 トラブルについての整理
  1.3 スケールアップの段階と目的
   1.3.1 ラボスケール
   1.3.2 パイロットスケール
   1.3.3 生産予定プラント
 2. ラボでの検討課題
  2.1 研究部門からの技術移転
   2.1.1 創薬部門製法の評価
   2.1.2 工業化への可能性の判断
   2.1.3 課題の設定と対処法の検討
   2.1.4 基礎データの取得
  2.2 工程管理試験法の確認
   2.2.1 工程間移行条件の設定
   2.2.2 反応の解析および課題の設定
  2.3 プラント試製向けての準備
   2.3.1 安定性の評価
   2.3.2 プラント試製へ向けての安全性の確認
   2.3.3 製法の変更および品質の確認(同等性の評価) 
 3. パイロットスケールでの検討課題
  3.1 反応条件の最適化と規格の設定
   3.1.1 反応条件と反応操作
   3.1.2 品質の再現性
  3.2 経済性を考慮した製法検討
   3.2.1 原材料・溶媒関係
   3.2.2 反応および操作関係
   3.2.3 その他
 4. 生産プラントへ向けてのスケールアップ検討課題
  4.1 研究部門と製造部門の視点の違いと役割分担
   4.1.1 研究部門の視点と役割
   4.1.2 生産部門の視点と役割
  4.2 製造標準書と記載内容の理解
   4.2.1 治験薬製造時
   4.2.2 生産移管後
  4.3 工程管理と参考試験
   4.3.1 治験薬製造時
   4.3.2 生産移管後
   4.3.3 参考試験の扱い
  4.4 PARバリデーションデータの取得
   4.4.1 操作範囲と管理範囲
   4.4.2 挙証許容範囲
   4.4.3 生産部門で堅牢性ある製法確立のために
 5. 工業化研究−スケールアップ検討とトラブルの要因
  5.1 トラブルの要因
  5.2 トラブルの要因と結果への影響
   5.2.1 反応の形態
   5.2.2 装置の違い
   5.2.3 温度制御
   5.2.4 装置の容量
   5.2.5 処理時間
   5.2.6 原材料のグレード
   5.2.7 上記要因の複合的な影響
  5.3 再現性に影響し易い要因
   5.3.1 二相系反応
   5.3.2 結晶とろ過
  5.4 プロセス・ケミストリーとプロセス・エンジニアリングの役割
   5.4.1 プロセス・ケミストと反応の解析
   5.4.2 プロセス・エンジニアと反応の解析
  5.5 スケールアップ時の注意事項と再現性を得るための重要事項のまとめ
   5.5.1 スケールアップ時の注意事項

第3章 <単位操作別>スケールアップ事例・トラブルシューティング

第1節 粉砕操作スケールアップ事例・トラブルシューティング
 1. 医薬品原薬の粉砕について
  1.1 粉砕の目的と評価
  1.2 粉砕の定義
  1.3 粒子径別粉砕機の分類
 2. 衝撃式粉砕機の粒度調整とスケールアップ
  2.1 高速回転衝撃式微粉砕機(ファインインパクトミルUPZ型)
  2.2 強制気流式分級機内臓微粉砕機(ACMパルベライザ ACM型)
 3. ジェットミル粉砕の粒度調整とスケールアップ
  3.1 スパイラルジェットミル(AS型)
  3.2 強制分級機構付き流動層対向式ジェットミル(AFG型)
 4. 医薬品粉砕のトラブルシューチング
  4.1 付着・固着/摩耗対策
  4.2 軸封構造
  4.3 粉塵爆発対策
  4.4 低温粉砕
  4.5 ケミカルハザード設備

第2節 撹拌操作スケールアップ事例・トラブルシューティング
 1. 種々の撹拌翼に対する撹拌動力の正確な算出方法
  1.1 従来の動力推算の限界と問題点
  1.2 邪魔板なし条件での動力算出方法
  1.3 種々の邪魔板条件での動力算出方法
  1.4 撹拌翼の取付け位置と動力の関係
 2. 混合性能の評価方法と、混合性能に関わるトラブル事例
  2.1 混合時間の概念と撹拌槽内の流れ構造およびボルテックス深さ
  2.2 トレーサーの滴下位置と混合時間
  2.3 邪魔板条件による混合時間の変化
  2.4 混合時間の算出方法
  2.5 設計およびトラブル事例
 3. 固液系の撹拌のポイントとトラブル事例
  3.1 これまでの固液分散評価方法と物質移動相関式
  3.2 広い動力範囲における物質移動係数の相関
  3.3 邪魔板条件と粒子分散状態について
  3.4 設計およびトラブル事例
 4. 液液系の撹拌のポイントとトラブル事例
  4.1 相分散回転数
  4.2 物質移動と液滴径について
  4.3 設計およびトラブル事例
 5. 気液系の撹拌操作のポイントとトラブル事例
  5.1 ガス分散のメカニズムと動力の挙動
  5.2 物質移動量の推算
  5.3 設計およびトラブル事例

第3節 抽出操作のスケールアップ事例〜条件設定とトラブル対策〜
 1. 抽出工程のパラメータと検討項目
 2. 検討項目
  2.1 抽出効率
  2.2 分液性
  2.3 目的生成物の安定性
 3. 検討パラメータ
  3.1 溶媒種
  3.2 溶媒量
  3.3 回数
  3.4 温度・液性(pH)
  3.5 分液時間
  3.6 攪拌回転数

第4節 濃縮操作のスケールアップ事例 〜条件設定とトラブル対策〜
 1. 濃縮工程の条件設定
  1.1 濃縮方法
  1.2 濃縮温度
  1.3 濃縮終点

第5節 濾過操作のスケールアップ事例 〜条件設定とトラブル対策〜
 1. 濾過方法
  1.1 加圧濾過機(ブフナー)
  1.2 濾過乾燥機
  1.3 遠心分離機
 2. 遠心分離機による濾過工程のパラメータと検討項目
 3. 検討項目
  3.1 濾過性
  3.2 品質
  3.3 目的生成物の安定性
 4. 検討パラメータ
  4.1 給液量
  4.2 回転数
  4.3 脱液時間
  4.4 濾布の種類
  4.5 洗浄溶媒種
  4.6 洗浄溶媒量
  4.7 洗浄回数
 5. その他
  5.1 活性炭処理
  5.2 清澄濾過

第6節 濾過操作のスケールアップ事例・トラブルシューティング〜装置メーカーの視点から〜
 1. 濾過方法の選定
 2. 濾過制御因子
  2.1 処理物性状
  2.2 濾過操作方法
   2.2.1 濾過圧力について
   2.2.2 撹拌濾過について
  2.3 濾材
 3. ラボテスト・小型テスト装置での確認方法
  3.1 ラボテスト装置
  3.2 小型テスト装置
  3.3 テスト時の測定項目
 4. 実機能力確認による、スケールアップのトラブル
  4.1 処理物の性状変化
  4.2 濾材の目詰まり
  4.3 処理温度の変化
  4.4 濾過後ケーキ高さの差異による濾過速度の違い
  4.5 濾過圧力変化による濾過速度の想定

第7節 晶析操作のスケールアップとトラブルシューティング
 1. 影響因子の考察
  1.1 冷却晶析における装置スケールの問題
   1.1.1 冷却速度と装置スケール
  1.2 核化と装置壁温度 
   1.2.1 スケーリングと装置壁温度
   1.2.2 貧溶媒晶析における核化の問題
  1.3 核化および結晶成長に対するスケールアップの影響
 2. 結晶収量安定性のポイント
  2.1 溶解度と収量
   2.1.1 溶解度の測定
   2.1.2 溶解度と収量の関係
  2.2 バッチ運転時間と収量の関係
 3. 結晶を均一粒径・同一形状に仕上げるポイント
  3.1 粒径制御
   3.1.1 冷却温度パターンによる方法
   3.1.2 シーディングによる方法
   3.1.3 過飽和度フィードバック制御による方法
  3.2 形状制御
   3.2.1 過飽和変化法
   3.2.2 添加物による方法
 4. 冷却晶析のスケールアップ
  4.1 カリミョウバン晶析のスケールアップ事例
  4.2 THBP晶析のスケールアップ事例
 5.結晶多形および結晶擬多形の晶析
  5.1 結晶多形および擬多形とは
  5.2 多形の溶解度と多形の溶液媒介転移
  5.3 準安定多形の晶析
   5.3.1 シーディングによる準安定多形の晶析
   5.3.2 添加物による準安定多形の晶析
  5.4 安定多形の晶析
  5.5 擬多形の晶析

第8節 乾燥操作のスケールアップ事例・トラブルシューティング
 1. 乾燥方法の選定
 2. 乾燥制御因子
  2.1 乾燥温度
  2.2 真空度
  2.3 撹拌方法と撹拌回転数
  2.4 乾燥方法
 3. 乾燥スケールアップ因子
 4. 実機能力確認による、スケールアップのトラブル
  4.1 処理物の性状変化
  4.2 真空排気能力の選定
  4.3 加熱能力の選定

スケールアップ書籍:<第2部 製剤編>

第4章 ICH Q8の概説〜デザインスペースの概念を含めて〜

 1. ICH Q8 の経緯
 2. ICH Q8 で示されている製剤開発アプローチ
 3. 管理戦略の構築
 4. デザインスペースの設定とスケールアップ

第5章<製剤スケール別> スケールアップ事例・トラブルシューティング(隠れた重要ファクター)

 1. 開発の諸段階におけるスケールアップ
 2. 開発初期;ラボ内、ラボ間での技術移管の例(乾式圧縮のメカニズム差が及ぼす溶出特性の変動)
  2.1 乾式圧縮機構の変更(スラッグ打錠からローラーコンパクションへ)
  2.2 カプセル充填機構の変更(ダイコンプレス型からオーガー型へ)
 3. 開発後期、パイロットスケール間の技術移管と工場へのスケールアップの例
  (機種やバッチサイズを異にする高速撹拌造粒によって生ずる製錠顆粒特性の変動、錠剤の溶出特性への影響)
  3.1 B、C社間での技術移管(同一機種、同一スケールでの技術移管)
  3.2 C社での工業化研究(2倍から20倍へのスケールアップ)
 4. 生産初期、生産量アップへの対応(流動層造粒における造粒終点の見極め)
  4.1 流動層造粒での粒度分布制御(造粒物水分のプロセス制御)
  4.2 画像解析法の開発(突発的に造粒が進行するケースへの対応)
 5. 生産中期、生産性向上への対応(遠心転動造粒機を用いる粉末レイアリング造粒における至適造粒状態の維持)
  5.1 遠心転動造粒機による粉末レイアリング造粒について
  5.2 ズリ摩擦抵抗モニタリングシステムの開発(adhesive monitoring system)
 6. 生産晩期、他社へ製造委託(パンコーティングにおける残留有機溶媒の影響)
  6.1 溶出特性の変動(オニオンパンから通気式コーターへ)
  6.2 残留有機溶媒がフィルムコート錠の溶出特性に及ぼす影響とその除去
 7. PLCM戦略上の新剤形追加(生産現場での標準変更、1次乾燥の終点見極め)
  7.1 バルク凍乾における1次乾燥終点見極めの困難さ
  7.2 未乾燥部検出の積極的な試み(凍結乾燥の変更管理の可能性)
 おわりに 2つの教訓

第6章 <単位操作別>スケールアップ事例・トラブルシューティング

第1節 質量測定を正確に行うための方法について
 1. 質量測定に影響を与える要因
  1.1 使用地の違いによる影響
  1.2 温度変化による影響
  1.3 空気・対流の影響
  1.4 静電気の影響
  1.5 設置環境に応じた設定
  1.6 測定の用途に応じた設定
 2. 分銅の取扱いの注意点
 3. はかり・天びんの点検方法
  3.1 電子天びんの日常点検
  3.2 電子天びんの定期点検
  3.3 点検基準の求め方
 4. JCSSと不確かさ
  4.1 トレーサビリティとJCSS
  4.2 JCSSトレーサビリティ体系
  4.3 不確かさとは何か
  4.4 JCSS校正証明書の表記
  4.5 はかりJCSS校正の必要性と合否判定
 5. 電子天びんの故障の原因と症状

第2節 混合・攪拌工程スケールアップ事例・トラブルシューティング
 1. 混合度、混練度の適切な設定方法
  1.1 混合度の計算方法
   1.1.1 混合度・混練度のチェック法
  1.2 混合・混練度に及ぼす時間の影響
   1.2.1 ミキサーの回転数
   1.2.2 仕込み量
   1.2.3 ミキサー長さ
 2. 実機予測の際に使用する攪拌パラメーター〜計算方法(使用時の問題点とその解決含む)・粒径に影響を与える攪拌パラメーター・実機と合致可能/不可能な攪拌パラメーター等〜
  2.1 レイノルズ数
  2.2 フルード数
  2.3 攪拌動力
  2.4 翼先端周速度
  2.5 循環流量および吐出流量
  2.6 ヌッセルト数
 3.攪拌翼が与える影響とその選定方法(翼径及び回転数の決定等)
  3.1 攪拌翼の翼径及び回転数の関係
   3.1.1 レイノルズ数Re一定の場合
   3.1.2 フルード数Fr一定の場合
   3.1.3 単位容積当りの平均攪拌動力Pvが一定の場合
   3.1.4 翼先端周速度を一定とした場合
  3.2 攪拌翼の種類と選定方法
  3.2.1 低速型攪拌機用
  3.2.2 高回転型攪拌機用
  3.2.3 高速高せん断型攪拌機用
 4. 攪拌動力の算出(NP値等)
 5. スケールアップ時の攪拌時間を短縮するための工夫

第3節 混練工程スケールアップ・トラブルシューティング
 1. 混練とは
 2. 混練状態の評価
 3. トラブルシューティング
 4. スケールアップ

第4節 造粒(湿式)の方法とスケールアップ報告事例について〜
撹拌造粒、流動層造粒及び転動流動層造粒による造粒物の特徴およびスケールアップ事例など〜

 1. 転動流動層造粒
  1.1 制御因子
  1.2 応答因子
  1.3 造粒物への影響
  1.4 造粒物の評価
   1.4.1 粒子サイズ及び粒度分布
   1.4.2 粒子かさ密度
   1.4.3 粒子強度
   1.4.4 粒子形状係数
 2. 転動流動層造粒のスケールアップ
  2.1 スケールアップパラメーター
  2.2 スケールアップ理論

第5節 乾燥工程のスケールアップと、目的に応じた装置・原理の選定
 1. 乾燥機に求められる要求事項
 2. 目的に応じた乾燥原理を有する乾燥機
 3. 乾燥現象を分析し、その現象をスケールアップする
 4. トラブルシューティング

第6節 打錠工程のトラブルシューティングとスケールアップ
 1. キャッピング
 2. スティッキング
  2.1 スティッキングが発生した場合の対策
  2,2 外部滑沢打錠機
 3. 臼付着(ギシツキ)
 4. 錠剤の重量の変動、錠剤特性の変動
  4.1 処法末の流動性
   4.1.1 顆粒粒度と重量ばらつき
   4.1.2 直打法 
  4.2 滑沢剤の混合状態と錠剤特製
   4.2.1 混合機における滑沢剤の混合
   4.2.2 滑沢剤のフィードシュ内での過剰混合
 5. 錠剤のスケールアップと高速打錠の実例
  5.1 難溶性薬物T614の錠剤についてのスケールアップ
  5.2 難溶性薬物の錠剤のスケールアップ
  5.3 アリナミン錠の高速打錠

第7節 流動層のスケールアップ事例・トラブルシューティング〜粒子コーティングを中心に〜
 1. 流動層装置の基礎(流動・熱交換)
  1.1 粉体の流動化
  1.2 流動層による乾燥操作
 2. 流動層によるコーティング
  2.1 コーティングに用いられる流動層装置
 3. ワースタ式流動層のスケールアップ
  3.1 風量とスプレー速度の設定
  3.2 スプレーノズルとスプレー液滴径

第8節 乳化・分散技術の応用と実製造へのスケールアップ
 1. 乳化・分散
 2. 乳化の経時変化と安定化・可溶化
 3. 乳化の種類
 4. 乳化剤の種類とHLB方式
  4.1 乳化剤
  4.2 界面活性剤のHLB
  4.3 乳化剤の選定法
   4.3.1 HLB法
   4.3.2 転相温度(PIT)法
 5. 乳化方法(エマルションの調整法)
 6. 商品設計と乳化方法
  6.1 石けん乳化
  6.2 転相乳化
  6.3 D相乳化
  6.4 スケールアップ時の注意点
 7. 水溶性高分子分散液の調製とスケールアップ
  7.1 分散条件とCVP中和水溶液の粘度
  7.2 スケールアップによる影響


スケールアップ書籍:<第3部 種類別事例編>

第7章 <種類別>スケールアップ事例・トラブルシューティング

第1節 医薬品製剤
第1項 口腔内速崩壊錠の製剤技術とスケールアップ
 1. OD錠の概要と製剤設計
  1.1 OD錠の概要
  1.2 OD錠の製剤設計
   1.2.1 OD錠の崩壊時間
   1.2.2 ODの強度
   1.2.3 OD錠の安定性
   1.2.4 OD錠の服用性
   1.2.5 口腔内速崩壊錠の識別性
 2. OD錠製剤設計の実例
  2.1 親水性モデル薬物
  2.2 疎水性モデル薬物
  2.3 苦味モデル薬物
 3. スケールアップ
  3.1 攪拌造粒におけるスケールアップ
  3.2 V型混合機におけるスケールアップ
  3.3 乾燥工程のスケールアップ
  3.4 滑沢剤混合工程のスケールアップ
  3.5 打錠工程のスケールアップ

第2項 眼軟膏剤の製造とスケールアップ事例
 1. 眼軟膏剤の製造プロセス
 2. 眼軟膏製造エリアの清浄度
 3. 工業化スケールの工程設計

第3項 液剤(注射剤等)スケールアップの考え方とポイント・トラブルシューティング
 1. スケールアップの考え方
 2. 注射剤製造工程について
  2.1 注射剤の製造工程図
  2.2 スケール相違による製造工程
   2.2.1 ラボスケールの製造工程
   2.2.2 パイロットからコマーシャルスケールの製造工程
   2.2.3 コマーシャルの製造工程
   2.2.4 スケールサイズ10~1000倍コマーシャルスケールの製造工程
 3. 各段階で実施される検討項目
 4. スケールアップのポイント
  4.1 注射剤スケールアップの特徴
  4.2 スケールアップの製造・品質管理
  4.3 注射剤(凍結乾燥剤)の製造工程のバリデーションの考え方
  4.4 設備の適格性の確認について
  4.5 注射剤スケールアップの製造条件・品質の確認
 5. トラブルシューティング(障害追求)について
  5.1 バリデーションの主な実施時期
  5.2 主な装置のトラブルシューティングの要因
  5.3 スケールアップのトラブルシューティングについて

第4項 カプセル製剤スケールアップ事例とトラブルシューティング
 1. 硬カプセル剤
  1.1 充填機の特性
   1.1.1 充填の標準的フロー
   1.1.2 充填機の特性
  1.2 小ロットスケールの検討
   1.2.1 硬カプセル剤の添加剤
   1.2.2 小ロットスケールの量的検討
  1.3 スケールアップ時のトラブル事例
  1.4 スケールアップ時のトラブルシューティング
 2. 軟カプセル剤
  2.1 ロータリーダイ式カプセル
   2.1.1 型の選択
   2.1.2 カプセル剤皮の選択
   2.1.3 小ロットスケールの量的検討
   2.1.4 スケールアップ時のトラブル事例(充填)
   2.1.5 スケールアップ時のトラブル事例(乾燥)
   2.1.6 スケールアップ時のトラブルシューティング
  2.2 二重ノズル式カプセル(シームレスカプセル)
   2.2.1 カプセル内容物の検討
   2.2.2 カプセル剤皮の選択
   2.2.3 小ロットスケールの量的検討
   2.2.4 スケールアップ時のトラブル事例(充填)
   2.2.5 スケールアップ時のトラブル事例(乾燥)
   2.2.6 スケールアップ時のトラブルシューティング
 3. カプセル剤の溶出試験

第5項 凍結乾燥製剤スケールアップ事例・トラブルシューティング
 1. 凍結乾燥製剤の試験製造
  1.1 凍結乾燥原理
  1.2 デザインスペース内でのパラメータの多元的な組み合わせ
   1.2.1 バイアル本数とロットサイズ
   1.2.2 バイアルのトレイ内に配置
   1.2.3 試験製造時の凍結乾燥プログラムの設定方法
   1.2.4 テスト乾燥チャートの読み方と解析
  1.3 静電気の影響
 2. 試製作デザインから生産へのスケールアップ
  2.1 スケールアップ方法の問題点、諸影響要素
   2.1.1 装置の基本性能の相違
   2.1.2 伝熱の相違
   2.1.3 真空計と温度センサーの測定個所
   2.1.4 時間上の相違
   2.1.5 諸影響要素
   2.1.6 スケールアップの実験結果
  2.2 生産機へのスケールアップ方法、事例
   2.2.1 予備凍結工程
   2.2.2 一次乾燥工程
  2.3 実生産の凍結乾燥パラメータの設定
 3. バイアル棚上の配置位置による乾燥不均等の対策、乾燥プロセスモニタリング
   3.1 乾燥不均等の対策
  3.2 乾燥プロセスモニタリング
   3.2.1 個別バイアル品温測定法
   3.2.3 MTM法
  3.3 一次乾燥終点の判定
 4. 二次乾燥終点の判定、乾燥品の水分値

第2節 医薬品原薬及び中間体スケールアップ事例・トラブルシューテイング〜結晶の均質化(形状、粒度、色等)・安全対策等〜
 1. 如何に結晶化させるか
 2. 結晶化と粒度の問題
  2.1 ミルキー現象
  2.2 結晶化困難な化合物の例
 3. 安全対策をふまえた操作改良

第3節 クロマトグラフィー法を用いた光学活性体生産のスケールアップ事例・トラブルシューティング
 1. 様々な光学活性体の製造方法とその特徴
  1.1 不斉合成法
   1.1.1 不斉触媒を利用した不斉合成法
   1.1.2 バイオ触媒を利用した不斉合成法
  1.2 光学分割法
   1.2.1 優先晶析法
   1.2.2 ジアステレオマー法
   1.2.3 バイオ法
 2. クロマトグラフィー法の概要と特徴
  2.1 SMB法の概要
  2.2 SMB法の特長
 3. SMB法による光学分割プロセスの設計とスケールアップの手順
  3.1 SMB法光学分割プロセスの様態
  3.2 小スケールにおける検討
   3.2.1 分離系の選定
   3.2.2 SMB分離条件の設定
   3.2.3 製品化(濃縮・晶析)におけるチェックポイント
  3.3 SMB工程のスケールアップとトラブルシューティング
  3.4 濃縮・晶析工程のスケールアップとトラブルシューティング
 4. GMP対応における留意点

第4節 ジェネリック医薬品スケールアップ事例・トラブルシューティング
 1. 造粒
 2. 乾燥
 3. 混合
 4. 打錠
 5. 皮膜

第5節 バイオ原薬/医薬品
第1項 バイオ原薬のプロセス開発と製造〜バイオ原薬のプロセス開発と製造〜スケールアップの考え方・概略・留意点〜
 1. プロセス開発
  1.1 培養プロセスの開発
   1.1.1 培養プロセス開発事例
   1.1.2 培養プロセスの開発〜スケールアップ時における留意事項
  1.2 精製プロセスの開発
   1.2.1 精製プロセス開発事例 
   1.2.2 精製プロセスの開発〜スケールアップ時における留意事項
 2. スケールアップ〜GMP製造
  2.1 スケールアップ実施事例
  2.2 商業製造に向けたプロセスの構築

第2項 バイオ医薬品スケールアップ事例・トラブルシューティング
 1.スケールアップの目的
 2.スケールアップ設備
 3.スケールアップ前におさえるポイント
 4.想定トラブルの事前抽出とその影響
 5.スケールアップ事例
 6.トラブルシューティング

第6節 診断薬スケールアップ事例・トラブルシューティング〜 診断薬の概略・スケールアップの考え方を含めて〜
 1. 診断薬POC(プルーフオフコンセント)からのトラブルシューティング
  1.1 仮説の検証からのシューティング
 2. 体外診断薬として承認後のスケールアップに関するトラブルシューティングの件
  2.1 スケールアップ時に必要な注意すべき事項
  2.2 緊急時のスケールアップトラブルシューティング

第7節 細胞培養と動物用医薬品のスケールアップとトラブルシューティング〜抗生物質を例に〜
 1. 抗生物質製造のスケールアップ
  1.1 ペニシリン発酵
  1.2 好気性菌の深部培養
  1.3 スケールアップに伴う問題点
  1.4 発酵工学による解析
  1.5 実用的な計測ポイント
 2. 動物細胞培養のスケールアップ
  2.1 バイオ医薬品
  2.2 動植物細胞の培養と問題点
  2.3 大量培養の技術
  2.4 生体の利用
 3. 動物用医薬品のスケールアップ
  3.1 動物用医薬品の特徴
 4.スケールアップとトラブルシューティング
  4.1 トラブルの解析
  4.2 経過の記録

第8節 農薬製剤のスケールアップと実生産に関する一考察
 1. 農薬製剤の種類
 2. スケールアップ時の留意点
  2.1 仕込み
  2.2 溶解
  2.3 混合
  2.4 乳化
  2.5 打錠
  2.6 分散
  2.7 粉砕
  2.8 混練
  2.9 造粒
  2.10 乾燥
  2.11 篩別
  2.12 包装
  2.13 工程切替

第9節 化粧品スケールアップ事例・トラブルシューティング
 1. 化粧品の開発手順
  1.1 ビーカーワークからスケールアップまで
  1.2 小スケールから大スケールへ移行する際の問題点
  1.3 ばらつき問題への対応
  1.4 システムの安定性評価
 2. パラメータ設計手法
  2.1 システムの選択
  2.2 システムの設計(パラメータ設計)
   2.2.1 基本機能となるSN比を設計する
   2.2.2 許容差の設計
   2.2.3 許容差の決定
 3. 量産後の品質管理(オンライン品質管理)
  3.1 損失関数と許容差の関係
  3.2 フィードバック制御
 4. GMPを活用した工程バリデーションの考え方
  4.1 統計的検討の重要性
  4.2 データ収集から統計解析まで
 5. パラメータ設計事例
  5.1 口紅生産工程のパラメータ設計例
   5.1.1 因子と水準
   5.1.2 実験の割り付け
   5.1.3 誤差因子の設定
  5.2 実験の実施と計測
  5.3 実験の解析
   5.3.1 実験データの収集
   5.3.2 動特性のSN比の計算
   5.3.3 直交表の解析
   5.3.4 要因効果図での検討
   5.3.5 最適条件の決定
  5.4 利得の検討と確認実験
  5.5 結論
 6. トラブルシューティング

第10節 清酒醸造における技術革新とスケールアップ
 1. お酒の分類
 2. 清酒の製造方法
 3. 清酒醸造における技術革新の歴史
 4. 手作業を機械装置で―スケールアップのパラダイムシフト
 5. 新規技術開発によるスケールアップ
 6. スケールアップと品質評価

第8章 スケール間の相関〜小スケールと大スケールをつなぐ確認・大容量培養技術を例に〜
〜スケールアップ因子・培養環境の同等性・相似形以外のスケールアップ・非ニュートン流体・内部構造の相違・計算と検証〜


 1. 培養槽仕様実績値
  1.1 高さ/直径
  1.2 伝熱面積/仕込液量
  1.3 撹拌動力
  1.4 翼間距離/翼径
  1.5 翼径/槽径
  1.6 撹拌翼周速
  1.7 培養槽実績仕様まとめ
 2. 培養槽のモデル化とシミュレーション
  2.1 モデル化
  2.2 シミュレーション
  2.3 細胞ダメージ
  2.4 実験による検証
 3. スケールアップウインドー
  3.1 スケールアップにおける制限
  3.2 スケールアップウインドー
  3.3 デザインスペース

第9章 プロセスのスケールアップ事例とトラブルシューティング・安全性評価

第1節 計算化学的手法を利用したプロセススケールアップとその事例
 1. 反応解析を利用したスケールアップとその事例
  1.1 検討背景
  1.2 課題解決へのアプローチ
  1.3 溶媒、塩基等の再スクリーニング
  1.4 ケトン体、ハロゲン誘導体と塩基の挙動解析
  1.5 縮合反応の反応速度パラメータ推算
  1.6 最適条件考察とその実験検証
  1.7 パイロット製造結果
 2. 流動解析を利用したスケールアップとその事例
  2.1 検討背景
  2.2 課題解決へのアプローチ
  2.3 CFDによる攪拌シミュレーション要領
  2.4 ラボ実験の計算結果
   2.4.1 150rpmでの攪拌状態解析結果
   2.4.2 250rpmでの攪拌状態計算結果
   2.4.3 ラボ装置流動シミュレーションの考察
  2.5 実機反応槽の解析
   2.5.1 攪拌状態計算結果
   2.5.2 実機流動シミュレーション考察
  2.6 スケールアップ結果

第2節 プロセス安全性評価とその事例 〜現象の解析と対応策〜
 1. 不安定化合物安全性評価と製造対応
  1.1 背景
  1.2 分解に対する温度依存性と分解過程の考察
  1.3 分解に影響する因子と製造時の対応策
 2. 反応副生塩の安定性挙動と管理
  2.1 背景
  2.2 濾過残物の熱分析検討
  2.3 濾過残物の発熱要因解析
  2.4 推定発熱機構
  2.5 プロセス上の安全対策

第3節 爆発性を伴う反応(スケールアップ)における安全性評価の手法及び対策・デ−タ取得法(化合物及び化学プロセスの危険度評価と静電気対策)
 1. 化学プロセス安全性評価の基本的考え方
 2. 危険性評価の標準ステップと評価手段
  2.1 CHETAH計算 
  2.2 DSC(Differential Scanninng Calorimetry)測定
  2.3 DTA(Differential Thermal Analysis)及びTG(Thermo Gravimetry)測定 
  2.4 落槌感度試験
  2.5 摩擦感度試験
  2.6 圧力容器試験
  2.7 鋼管試験
 3. ニトロ酢酸エチルエステル安全性評価
  3.1 ニトロ酢酸エチルエステルの各種安全性評価
 4. ニトロベンゼン誘導体の効率的な合成方法確立
 5. 静電気対策

第10章 スケールアップに伴う製造法の変更管理の考え方とトラブルシューティングデータ−変更後の条件設定・変更前後の同等性評価等―

 1. ラボスケール、パイロットスケールからコマーシャルスケールの流れ
 2. 変更管理
  2.1 変更に関わる法規制
  2.2 変更管理の目的
  2.3 変更管理システムの要件
  2.4 変更管理システム
  2.5 変更対象事項
   2.5.1 変更対象事項の具体例
   2.5.2 変更に関する原則
  2.6 変更の区分とレベル分け
  2.7 監督庁への変更の申請及び届出
   2.7.1 国内の変更申請及び届出
  2.8 基準書類の改訂及び教育訓練
 3. スケールアップに伴う製造法と変更管理
  3.1 変更管理の要件
  3.2 変更の計画
  3.3 品質が同等であることの証明の方法
  3.4 変更の実施
  3.5 変更の内容と変更管理の手続き
  3.6 変更の評価(同等性証明)
  3.7 参考資料
   3.7.1 「Majorな変更」と「Minorな変更」とは
   3.7.2 FDAのCDERによるスケールアップと承認後の変更
   3.7.3 変更後の条件設定・変更前後の同等性評価等

第11章 スケールアップに対するFDA対策

 1. 米国のDMF制度
 2. スケールアップと変更管理
 3. FDAの変更に対するガイドライン
 4. スケールアップ変更によるFDAへの対応
  4.1 スケールアップ(仕込量サイズアップ)のみを変更する場合
  4.2 スケールアップ(仕込量サイズアップ)の他に、設備も変更する場合
  4.3 スケールアップ(仕込量サイズアップ)の他に、設備及び工程条件を変更する場合
 5. FDA対策の今後の展望

第12章 プラントエンジニアから見たスケールアップ事例・トラブルシューティング
〜設計の留意点・設備設計の化工計算・物質収支/熱収支の向上等〜


 1. プラント要求の確認の方法
  1.1 客先要求書
  1.2 運転要求
  1.3 プロセスシミュレーター
 2. プロセス設計の考え方
  2.1 物質収支/熱収支のとりかた
  2.2 PFD、UFDの作成
   2.2.1 PFD((Process Flow Diagram)
   2.2.2 UFD
  2.3 機器のスケールアップ
   2.3.1 反応器のスケールアップ
   2.3.2 マルチパーパスプラントの機器仕様
  2.4 P&ID

第13章 委受託製造における技術移管・Scale-Upとその問題解決

 1. 委受託製造の現状と展望
 2. 法規制にみる技術移管とScale-Up
 3. Scale-Up研究とその実際
 4. 技術移管を成功させるための留意点と問題解決
  4.1 規制に対する理解
  4.2 技術移菅に対する組織的な取組み
  4.3 適切に技術を伝えるための方法
  4.4 委受託製造時の逸脱/変更管理
 5. 委受託製造におけるScale-UpとValidation

第14章 スケールアップ<具体的>よくあるQ&A

第1節 相似形でない撹拌設備同士のスケールアップ方法は?

第2節 多段翼で上段と下段で形状が違う場合の永田式の計算方法とは?

第3節 撹拌に関わる最適化とスケールアップ〜低粘度液の撹拌での効率の良い撹拌翼は? 低粘度混合に市販大型撹拌翼が適しているか?〜

第4節 晶析後の母液からさらに結晶を取り出す方法とは?

第5節 凝集の防止および凝集晶を得る方法とは?

第6節 パイロットテストをしないでスケールアップをする方法とは?

第7節 原料中に結晶水を含む場合の、乾燥パラメーター設定注意事項とは?

第8節 原薬スケールアップ製造における乾燥トラブルの原因究明と回避事例とは?
 1. トラブル事例
 2. 原因の検証と問題の解決

第9節 濾過のプロセス検討事例とは?
 1. 最初のアプローチ
 2. 次のアプローチ
 3. スケールアップ
 4. 実機での最終確認
 5. 濾過効率を向上させた事例

第10節 安全関連:原薬プロセス開発初期の危険性評価の考え方とは?
 1. 一般的な物質危険性評価手法
 2. 原薬プロセス開発初期の危険性評価手法
 3. プロセス開発の効率化に向けて

第11節 医薬品原薬着色関連:着色の原因究明と回避事例とは?
 1. トラブル事例
 2. 原因の検証
 3. 着色回避

第12節 加熱、冷却操作での伝熱の影響とは〜操作時間による影響も踏まえ〜
 1. 伝熱効果とスケールアップ 
 2. 伝熱効果の違いで何が問題なのか
 3. 効率的操作法とは

第13節 合成ルート構築にて開発スケジュールとの兼ね合い方法は?
 1. 合成ルート構築と開発スケジュールの関係
 2. どの段階で合成ルートを構築すべきか
 3. GMPと変更管理

第14節 化合物の安定性評価はどの程度行うのか?(発熱の強いところ・抽出液全て等)
 1. 反応
 2. 抽出
 3. 濃縮
 4. 晶析
 5. 乾燥

第15節 1品目に数バッチ混合する際の試験項目(化学/物理的性質)の設定方法とは?
 1. 混合とは
 2. 混合工程の留意点
 3. 試験項目設定の根拠

第16節 専用装置ではない、汎用釜でのスケールアップ事例・考え方・対応とは?
 1. 汎用釜使用に際しての留意点
 2. スケールアップする際の留意点
 3. 使用後の留意点

第17節 凍結乾燥製剤で乾燥ケーキが若干縮んだような形になる原因及び対策とは?
 1. 乾燥ケーキの若干収縮の原因
  1.1 乾燥時のコラプスによる収縮
  1.2 乾燥品の多孔体構造の弱さによる収縮
  1.3 乾燥不十分で水分による収縮
 2. 対策
  2.1 昇華時のバイアル乾燥品底部コラプスの対策
  2.2 昇華期の既乾部と二次乾燥時の逆行コラプスの対策
  2.3 多孔体構造の改善
  2.4 乾燥終了の判定基準の修正

第18節 製剤工程におけるPAT適用の方法論とスケールアップ事例
 1. 原料の物理的特性の評価・粉砕
  1.1 粒子映像分析装置による粒子形状および粒子径の計測・評価
  1.2 DVS 法による非結晶物質の定量
  1.3 NIR および粉末X線による処方中の結晶多系の計測
 2. 混合工程におけるPATのツール
  2.1 混合工程に対するNIRの利用
  2.2 広域プローブ型ラマン分光法
  2.3 近赤外化学イメージング
 3. 造粒工程
  3.1 流動層造粒法
   3.1.1 CCDカメラによる粒子径のリアルタイムの評価
   3.1.2 新型レーザー粒子径計測装置によるオンラインコントロール
  3.2 高速混合攪拌造粒
   3.2.1 積算消費電力による溶出管理
 4. 乾燥工程
 5. 打錠工程
  5.1 打錠過程におけるNIR計測と溶出
  5.2 レーザーブレークダウン分光法(LIBS)
 6. コーティング
  6.1 顆粒の流動に対する抵抗評価
  6.2 NIRによるフィルムコーティングの評価
  6.3 徐放性コーテイング
 7. 包装工程の管理

第19節 スケールアップ/スケールダウン(SUSD)の考え方の勧め
 1. 遠心転動造粒による溶融粉末レイアリング造粒(ズリ摩擦力の統一)
 2. バイエル凍結乾燥の1次乾燥のプログラミング(実験機で生産機のばらつきを再現)

番号:BA091201

top

注目の新刊

雑誌 月刊化学物質管理

GCPシステム監査

塗膜をよくするテクニック

WLO技術・応用・市場

医薬品GMP監査員必携

データインテグリティ要件と解説

リチウムイオン二次電池

製品品質照査

分野別のメニュー

化学・電気系他分野別一覧

  植物工場他

  機械学習他

ヘルスケア系分野別一覧

  海外関連

  医療機器

各業界共通
マーケティング・人材教育等

「化学物質情報局」

特許・パテント一覧 INDEX
(日本弁理士会 継続研修)

印刷用申込フォーム    

セミナー用

書籍用

会社概要プライバシーポリシー通信販売法の定めによる表示リクルート
Copyright ©2011 情報機構 All Rights Reserved.